28.10.2024

Rohdosvalmisteiden ja ravintolisien aiheuttamat maksavauriot (herb-induced liver injury, HILI) ovat merkittävä syy akuuttien maksan toimintahäiriöiden ja vajaatoiminnan taustalla (1-4). Rohdosvalmisteet ja ravintolisät aiheuttavat kaikista lääkkeiden aiheuttamiksi maksavaurioiksi (Drug-Induced Liver Injury, DILI) luokitelluista tapauksista noin 16 – 20% (3,4). Maksavaurioita aiheuttavat rohdosvalmisteet ja ravintolisät ovat tyypillisesti olleet yhdistelmävalmisteita ja valmisteen sisältämän yksittäisen aineen tai rohdoksen merkitystä maksavaurion syntyyn on usein vaikea osoittaa (4,5). Rohtokoision ja kurkuman / kurkumiinin osalta näyttöä maksahaitoista on kertynyt lisää viimeisten vuosien aikana (5,6).

Rohtokoisio

Rohtokoisio (Withania somnifera) on rohdoskasvi, joka tunnetaan myös nimillä Ashwagandha ja Intian ginseng. Rohtokoisiosta tehtyjä rohdosvalmisteista on käytetty laajalti monenlaisten sairauksien ja vaivojen hoitoon Ayuervedisessa kansanlääkinnässä ja sen käyttö on lisääntynyt myös länsimaissa (5). Rohtokoisiorohdoksia arvioineissa kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt harvoin merkittäviä haittavaikutuksia (7,8,9). Kirjallisuudessa on kuitenkin kuvattu 22 tapausta, joissa rohtokoison käyttöön on liittynyt vakavia maksavaurioita ja syy-yhteys on kuvattu varmaksi tai todennäköiseksi (5,6,23,24,25). Kuvatut maksavauriot ovat olleet tyypillisesti kolestaattisia tai sekamuotoisia (mixed) maksavaurioita, joille on ollut ominaista merkittävä hyperbilirubinemia, vaikea keltaisuus ja kutina (5,24,25). Osalla potilaista kuvattiin merkittävää maksan transaminaasitasojen nousua (5,24,25). Maksabiopsioissa havaittiin lievä tai kohtalainen tulehduksellinen kolestaattinen hepatiitti ja sappihiustiehyiden tukoksia (5). Useassa tapauksessa on kuvattu myös kolestaattiseen hepatiittiin liittyvää maksakudoksen nekroosia (6,24). Bilirubiini- ja transaminaasitasot tyypillisesti palautuivat 1-9 kuukauden sisällä rohdosvalmisteen lopettamisen jälkeen (5,6,24). Yhdessä tapauksessa maksavauriot olivat hyvin vakavia ja johtivat maksansiirtoon (23).

Vaikka rohtokoisiota käytetään laajasti Ayuervedisessa kansanlääkinnässä ja kliinisissä tutkimuksissa on esiintynyt harvoin merkittäviä haittavaikutuksia, on kirjallisuudessa kuitenkin kuvattu 22 tapausta, joissa rohtokoision käyttöön on liittynyt vakavia maksavaurioita.

Kurkuma

Kurkuma (Curcuma longa) on laajalti käytetty maustekasvi, jonka rohdoskäyttö on lisääntynyt länsimaissa. Kurkuma sisältää mm. kurkuminoideja, joista merkittävin on kurkumiini (0,6-5% kuivapainosta; 77% kurkuminoideista) (10). Euroopan Elintarviketurvallisuuden viranomainen (EFSA) on asettanut kurkumiinin turvalliseksi vuorokausisaanniksi (Acceptable Daily Intake, ADI) 3 mg/kg/vrk, joka vastaa noin 210 mg vuorokaudessa 70 kilogrammaa painavalle aikuiselle (11). Kurkumiinin systeeminen imeytyminen on vähäistä ja suun kautta annosteltaessa sen hyötyosuus jää matalaksi (12,13). Kurkumiinin hyötyosuuden parantamiseksi on etsitty erilaisia keinoja, joista yleisimmin käytetty on piperiinin (mustapippurista eristetty alkaloidi) lisäämisen kurkumiinivalmisteisiin (14,15). Tämän avulla kurkumiinin hyötyosuutta voidaan suurentaa jopa 20-kertaisesti (14,15). Mekanismia, jolla piperiini suurentaa kurkumiinin systeemistä altistusta ei tunneta, mutta se voi liittyä UDP-glukuronitransferaasien (UGTs) tai sulfotransferaasien (SULTs) inhibitioon (16,17) ja suurina annoksina mahdollisesti CYP-isoentsyymien inhibitioon (18).

Kurkuma ja kurkumiinivalmisteet ovat pääasiassa hyvin siedettyjä ja merkittäviä haittoja esiintyy harvoin lieviä mahasuolikanavan oireita lukuunottamatta (14,19). Kurkumavalmisteiden käyttöön liittyvät maksavauriot ovat kuitenkin kasvava ongelma (19,20). Kurkumavalmisteiden ja kurkumiinilisän käyttöön on liitetty ainakin 48 maksavauriotapausta, tyypillisesti akuutteja ei-infektiivisiä hepatiitteja tai sekamuotoisia kolestaattisia hepatiitteja, joista osa on ollut vakavia (14,19,20,21). Maksatoksisuuteen viittaavia oireita ilmeni 2 viikon–10 kuukauden kuluttua valmisteiden käytön aloituksesta ja potilaiden transaminaasi- ja kokonaisbilirubiinitasot olivat huomattavan korkeita (14,19,20). Potilailla ilmeni pahoinvointia, epigastrista kipua, keltaisuutta ja kutinaa (14,19,20). Yhden potilaan kohdalla maksabiopsiassa havaittin huomattavaa kurkuminoidien kertymää näytteessä (19). Useimmissa maksatoksisuustapauksissa aiheuttajaksi epäilty kurkuma/kurkumiini-valmiste sisälsi myös piperiiniä (14,19). Noin 67 % hepatotoksisuustapauksista, kurkumiinin vuorokausiannos oli 1,6-7 kertaa suurempi kuin EFSA:n suositusarvo vuorokausiasaannille (11,14,19). On mahdollista, että samanaikainen altistus piperiinille on vielä moninkertaistanut systeemisen altistuksen kurkumiinille ja sen hajoamistuotteille (14,15,19). Toisaalta suuret piperiinialtistukset voivat olla itsestään maksatoksisia (14,19). Myös HLA-B*35:01 alleelin kantajuus voi olla kurkumiinin aiheuttaman maksavaurion riskitekijä (20,21).

Useimmissa tapauksissa kurkuma- / kurkumiinivalmisteen lopettamisen jälkeen maksan toimintakokeiden arvot palautuivat ennalleen (positive dechallenge), mutta kolmessa tapauksessa potilas menehtyi (14,19,20).

Tietoisuus ravintolisien ja rohdosvalmisteiden aiheuttamien maksahaittojen yleisyydestä on lisääntynyt (1,2,3,5,19,20,21,24,25). Euroopan elintarviketurvallisuusvirastojen johtajista koostunut työryhmä on julkaissut listan 13 aineesta, joiden käyttö ravintolisissä haluttaisiin kieltää tai sitä haluttaisiin rajoittaa mahdollisten terveysriskien vuoksi (22). Ashwagandha ja kurkumiini (kurkumavalmisteissa) sekä piperiini kuuluvat näiden aineiden joukkoon (22). Kliinistä työtä tekevien on tarpeellista huomioida luontaistuotteiden aiheuttama maksatoksisuus erotusdiagnostiikassa, ja anamneesia tehtäessä aktiivisesti kysyä potilaan käyttämistä ravintolisä- ja rohdosvalmisteista.

Tutustu rohtokoisioon ja kurkumiiniin tarkemmin Herbalbase-luontaistuotetietokannassa.

Uutisen on tuottanut Medbase Medical Team

Lähteet

1. Hillman L, Gottfried M, Whitsett M, Rakela J, Schilsky M, Lee WM, Ganger D. Corrigendum: Clinical Features and Outcomes of Complementary and Alternative Medicine Induced Acute Liver Failure and Injury. Am J Gastroenterol. 2016 Oct;111(10):1504.
2. Navarro VJ, Khan I, Björnsson E, Seeff LB, Serrano J, Hoofnagle JH. Liver injury from herbal and dietary supplements. Hepatology. 2017 Jan;65(1):363-373.
3. Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1419-25, 1425.e1-3; quiz e19-20.
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, Davern T, Fontana RJ, Grant L, Reddy KR, Seeff LB, Serrano J, Sherker AH, Stolz A, Talwalkar J, Vega M, Vuppalanchi R. Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology. 2014 Oct;60(4):1399-408.
5. Björnsson HK, Björnsson ES, Avula B, Khan IA, Jonasson JG, Ghabril M, Hayashi PH, Navarro V. Ashwagandha-induced liver injury: A case series from Iceland and the US Drug-Induced Liver Injury Network. Liver Int. 2020 Apr;40(4):825-829.
6. Ireland PJ, Hardy T, Burt AD, Donnelly MC. Drug-induced hepatocellular injury due to herbal supplement ashwagandha. J R Coll Physicians Edinb. 2021 Dec;51(4):363-365.
7. Andrade C, Aswath A, Chaturvedi SK, Srinivasa M, Raguram R. A double-blind, placebo-controlled evaluation of the anxiolytic efficacy of an ethanolic extract of withania somnifera. Indian J Psychiatry 2000 Jul;42(3):295-301.
8. Cooley K, Szczurko O, Perri D, Mills EJ, Bernhardt B, Zhou Q, Seely D. Naturopathic care for anxiety: a randomized controlled trial ISRCTN78958974. PLoS One 2009 Aug 31;4(8):e6628.
9. Chandrasekhar K, Kapoor J, Anishetty S. A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian J Psychol Med 2012 Jul;34(3):255-62.
10. Final assessment report on Curcuma longa L., rhizoma – Revision 1. EMA Committee on Herbal Medicinal Products. Published 24/01/2019.
11. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food (ANS) Scientific Opinion on the re‐evaluation of curcumin (E 100) as a food additive. EFSA Journal. 2010;8(9):1679. Available from: www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/1679.
12. Liu W, Zhai Y, Heng X, Che FY, Chen W, Sun D, Zhai G. Oral bioavailability of curcumin: problems and advancements. J Drug Target 2016 Sep;24(8):694-702.
13. Shen L, Liu CC, An CY, Ji HF. How does curcumin work with poor bioavailability? Clues from experimental and theoretical studies. Sci Rep 2016 Feb 18;6:20872.
14. Menniti-Ippolito F, Ippoliti I, Pastorelli AA, Altieri I, Scalise F, De Santis B, Debegnach F, Brera C, Pacifici R, Pichini S, Pellegrini M, Rotolo MC, Graziano S, Palazzino G, Multari G, Gallo FR, Neri B, Giannetti L, Russo K, Fedrizzi G, Bonan S, Mazzanti G, Moro PA, Salvi E, Firenzuoli F, Valeri A, Moretti U, Traversa G, Silano M, Stacchini P, Boniglia C. Turmeric (Curcuma longa L.) food supplements and hepatotoxicity: an integrated evaluation approach. Ann Ist Super Sanita. 2020 Oct-Dec;56(4):462-469.
15. Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med. 1998 May;64(4):353-6.
16. Zeng X, Cai D, Zeng Q, Chen Z, Zhong G, Zhuo J, Gan H, Huang X, Zhao Z, Yao N, Huang D, Zhang C, Sun D, Chen Y. Selective reduction in the expression of UGTs and SULTs, a novel mechanism by which piperine enhances the bioavailability of curcumin in rat. Biopharm Drug Dispos. 2017 Jan;38(1):3-19.
17. Volak LP, Ghirmai S, Cashman JR, Court MH. Curcuminoids inhibit multiple human cytochromes P450, UDP-glucuronosyltransferase, and sulfotransferase enzymes, whereas piperine is a relatively selective CYP3A4 inhibitor. Drug Metab Dispos. 2008 Aug;36(8):1594-605.
18. Volak LP, Hanley MJ, Masse G, Hazarika S, Harmatz JS, Badmaev V, Majeed M, Greenblatt DJ, Court MH. Effect of a herbal extract containing curcumin and piperine on midazolam, flurbiprofen and paracetamol (acetaminophen) pharmacokinetics in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):450-62.
19. Lombardi N, Crescioli G, Maggini V, Ippoliti I, Menniti-Ippolito F, Gallo E, Brilli V, Lanzi C, Mannaioni G, Firenzuoli F, Vannacci A. Acute liver injury following turmeric use in Tuscany: An analysis of the Italian Phytovigilance database and systematic review of case reports. Br J Clin Pharmacol. 2021 Mar;87(3):741-753.
20. Halegoua-DeMarzio D, Navarro V, Ahmad J, Avula B, Barnhart H, Barritt AS, Bonkovsky HL, Fontana RJ, Ghabril MS, Hoofnagle JH, Khan IA, Kleiner DE, Phillips E, Stolz A, Vuppalanchi R. Liver Injury Associated with Turmeric-A Growing Problem: Ten Cases from the Drug-Induced Liver Injury Network [DILIN]. Am J Med. 2023 Feb;136(2):200-206.
21. Garaizabal Azkue ÍJ, Castiella A, Aburruza Ucar L, Torrente Iranzo S, Zapata Morcillo E. Turmeric associated liver injury (DILI) with susceptible HLA. Rev Esp Enferm Dig. 2024 Sep 19;
22. Working Group Food Supplements of Heads of Food Safety Agencies: First report of the HoA Working Group ”Food Supplements” (2024).
23. Suryawanshi G, Abdallah M, Thomson M, Desai N, Chauhan A, Lim N. Ashwagandha-Associated Acute Liver Failure Requiring Liver Transplantation. Am J Ther. 2023 Jan-Feb 01;30(1):e80-e83.
24. Philips CA, Valsan A, Theruvath AH, Ravindran R, Oommen TT, Rajesh S, Bishnu S, Augustine P. Ashwagandha-induced liver injury-A case series from India and literature review. Hepatol Commun. 2023 Oct 1;7(10).
25. Koturbash I, Yeager RP, Mitchell CA, Ferguson S, Navarro VJ, Paine MF, Roe AL. Botanical-induced toxicity: Liver injury and botanical-drug interactions. A report on a society of Toxicology Annual Meeting symposium. Regul Toxicol Pharmacol. 2024 Sep 19;153:105708.